Üriner sistemin konjenital anomalileri (CAKUT) çocuklarda kronik böbrek hastalığının en sık nedenlerinden birisidir. Şimdiye dek mutasyonları CAKUT ile ilişkilendirilmiş 180 üzerinde gen tanımlanmış olmakla beraber bunlar sadece vakaların %10'unu açıklamaktadır. Bu da CAKUT'a neden olan daha birçok genin olduğunu düşündürmektedir.
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa Pediatrik Nefroloji Bilim Dalı tarafından tanımlanan, ebeveynler arasında akraba evliliği olup biri ikiz olmak üzere 3 CAKUT'lu kardeşin DNA'ları altta yatan genetik etiyolojinin araştırılması için Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nefrolojisi Bilim Dalı Nefrogenetik Laboratuvarı'na gönderilmiştir. Prof. Dr. Fatih Özaltın ve ekibi tarafından bu DNA'lar üzerinde yapılan tüm ekzom dizileme ve pedigriye uygun filtreleme stratejisi ile TBC1D31 genindeki homozigot varyanta ulaşılmış, bunun aile içinde hastalıkla segregasyonu gösterildikten sonra varyantın patojenitesi Hacettepe Üniversitesi Biyofizik Anabilim Dalı'ndan Prof. Dr. Turgut Baştuğ'un çok kritik katkılarıyla moleküler dinamik simülasyonlar ile ortaya konmuştur. Saptanan varyantın proteinin 3 boyutlu yapısını değiştirdiği ve aminoasitler arası atomik etkileşimleri bozduğu sonucuna varılmıştır.
Bu protein organogenezde çok önemli rolü olduğu bilinen silya yapısında bulunan bir proteindir.Sentrozom ve perisentrioler satellitlerde ifade edilmekte ve yüksek organizmalarda evrim boyunca korunmuştur. Daha önceki çalışmalarda TBC1D31'in E3 ubiquitin ligaz praja2, protein kinaz A'nı dahil olduğu kompleksin bir araya getirilmesinden sorumlu olduğu gösterilmiştir. OFD1 de bu kompleks içinde yer almakta ve bunun protein kinaz A ile fosforilasyonu sentrozomda TBC1D31/praja2 kompleksinde meydana gelip praja2-ubiquitin-proteazom sistem (UPS) tarafından OFD1'in proteolize neden olmaktadır. Siliyogenezin başlatılması da otofaji ile perisentrioler alandan OFD1'in selektif olarak uzaklaştırılması ile başlamaktadır. Bu mekanizmaları bozan herhangi bir anormallik silia sayı ve uzunluğunda azalma ile sonuçlanır ki CAKUT'un patogenezinde yer alan mekanizmalardan birisi budur. Dolaysıyla yaptığımız çalışmada bahsi geçen komplekste yer alan TBC1D31 mutasyonu ilk kez CAKUT fenotipi ile ilişkilendirilmiş böylelikle CAKUT patogenezinin daha iyi anlaşılmasına katkı sunululmuş olup aynı zamanda CAKUT genetik spektrumu da genişletilmiştir.
Araştırma Clinical Genetics dergisinde Temmuz 2023'de online yayımlanmıştır. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37468454/)
